2026年8月19日，一条消息刷屏创新药圈：Moderna与默沙东宣布，个性化mRNA癌症疫苗 Intismeran autogene（mRNA-4157/V940） 联合 Keytruda 用于完全切除后的高危Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤辅助治疗，INTerpath-001 Ⅲ期研究达到主要终点 RFS 及关键次要终点 DMFS——这是全球首个成功的 mRNA 肿瘤疫苗Ⅲ期。

 

图源 merck官网

 

这意味着，mRNA肿瘤疫苗正式从“概念验证”跨进“注册验证”时代。但鲜少有人问：在它进入人体前，科学家是用什么动物模型“预演”这场免疫战争的？答案绕不开一类特殊小鼠——基因编辑人源化小鼠。

 

一、mRNA肿瘤疫苗在做什么：给T细胞发“癌细胞通缉令”

 

个性化mRNA肿瘤疫苗的逻辑并不玄乎：

 

1.测序患者肿瘤，用AI预测新抗原（neoantigen）；

 

2.合成编码这些新抗原的mRNA，包进LNP；

 

3.打进人体，让树突状细胞“朗读”通缉令，训练CD8⁺ T细胞精准追杀带突变指纹的癌细胞。

 

它强在“一人一药”，难也难在“一人一药”——候选抗原对不对、HLA呈递顺不顺、T细胞真被激活没，全要在临床前先答一遍。而普通小鼠答不了这道题。

 

肿瘤疫苗的研发过程

 

二、为什么普通小鼠不够用：MHC/HLA 的“语言壁垒”

 

T细胞不直接认抗原，只认“MHC/ HLA + 抗原肽”的组合。小鼠是 H-2 系统，人是 HLA 系统，二者结合槽的偏好天差地别。

 

把人源新抗原肽丢进普通 C57BL/6 或 BALB/c 小鼠体内，经常：小鼠MHC不呈递、T细胞不活化、药效假阴性；或者反过来，小鼠里有效、人里无效，临床前临床两头空。

 

所以肿瘤疫苗临床前评价的金标准，是跨过这道壁垒的——HLA人源化基因编辑小鼠

 

三、mRNA疫苗评价里的三类主力基因编辑小鼠

 

1）HLA转基因/敲入小鼠：专治“抗原呈递对不对”

 

以往的数据显示，在HLA人源化小鼠中，人的转基因HLA-A2表达水平低。此外，即使最新的第三代HLA转基因小鼠(HHDI)使用鼠源的a3、跨膜及胞内区，其外周血CD8+T细胞数也明显低于正常小鼠。说明该方案中hB2M-HLA-A2.1-H-2D替代小鼠B2M可能影响CD8+T细胞的发育，进而影响脾脏T细胞亚型的比例。而明迅HLA-A*02:01人源化小鼠采用优化的HHD方案，CD8+T细胞发育正常，同时HLA-A2高表达，另外明迅生物HLA小鼠有多重分型，包括HLA-A*0201、A*2402、HLA-C*0102等的人源化，可供客户选择。

 

明迅生物HLA小鼠血液中蛋白表达分析。

HLA-A0201 纯合人源化小鼠中人源 hB2M 和 HLA-A2 分子稳定表达，并完全抑制小鼠 H-2Db 蛋白合成，表明该模型小鼠抗 原呈递系统的人源化改造成功。

 

2）免疫系统重建小鼠（nuNPG + 人CD34⁺ HSC 或 PBMC）：专治“整个人类免疫网络”

 

把人造血干细胞或外周血单核细胞移进重度免疫缺陷鼠，长出人源 T/B/NK/髓系组分。

 

可搭 PDX 肿瘤组织，模拟“人免疫 + 人肿瘤”微环境；

 

3）同源肿瘤模型（MC38、B16-OVA、CT26、4T1）：专治“性价比筛查”

 

近交系免疫健全鼠 + 同源瘤，成本低、通量高，适合早期剂量、免疫程序、联合 PD-1 的概念验证。但它不能替代 HLA 人源化鼠——前者回答“小鼠里行不行”，后者回答“人里大概率行不行”。

 

现实研发流大概是：同源模型快速筛 → HLA人源化鼠验呈递与T细胞活化 → 免疫重建+PDX看真实抑瘤/防复发。

 

四、国内mRNA肿瘤疫苗窗口被彻底打开，模型需求被反向引爆

 

国内mRNA肿瘤疫苗的研发布局明显提速，赛道窗口被彻底打开。当前研发格局呈现“个性化与现货型双线并进”的特点：个性化新抗原疫苗在晚期实体瘤及术后辅助治疗中展现出可观的免疫激活与临床获益信号；同时，靶向特定靶点的现货型疫苗也快速推进至临床中后期，并在宫颈癌前病变、胰腺癌等适应症上展开联合用药探索。多方力量共同入局，使得上游的抗原预测、免疫原性评估等模型需求被迅速放大，成为支撑管线推进的关键底座。

 

个性化路线越卷，对 HLA配型人源化鼠 + AI新抗原预测一致性的诉求就越硬——因为每换一个候选抗原表位，都得在鼠里先证明“人HLA肯呈递”。

 

曾经我们谈“癌”色变，如今，科学家们正试图用一针mRNA疫苗，教会我们的免疫系统识别癌细胞的“指纹”。Moderna的突破让我们看到了治愈的希望，而在这背后，是无数只基因编辑小鼠默默承担了“替人类试药”的重任。它们或许不起眼，却是连接实验室与病床最关键的桥梁。科技的温度，在于每一次微小的突破都可能改写生命的剧本。Ⅲ期只是起点，属于mRNA肿瘤疫苗的时代，才刚刚拉开序幕。

 

参考资料：

[1]https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/

[2]Hu Z, Ott PA, Wu CJ. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):168-182. doi: 10.1038/nri.2017.131. Epub 2017 Dec 11. PMID: 29226910; PMCID: PMC6508552.

 

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