先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP），又称先天性ADAMTS13缺乏症，是一种极为罕见的遗传性血液系统疾病。作为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的两大主要分型之一，cTTP区别于后天免疫性因素导致的iTTP，其核心病理机制在于ADAMTS13基因的双等位突变。

 

cTTP在全球范围内的年发病率约为每百万人口2～6例，核心病理特征表现为严重的外周微血栓形成、消耗性血小板减少以及微血管病性溶血性贫血（MAHA）。

 

发病机制

 

TTP（血栓性血小板减少性紫癜）主要分为遗传性（cTTP）与免疫性（iTTP）。二者诱因不同，但核心病理均为ADAMTS13酶活性严重不足。cTTP的核心机制是ADAMTS13基因发生双等位突变，致使机体无法正常合成具有功能的ADAMTS13酶。

 

ADAMTS13是血浆中的一种剪切酶，负责拆解血管内皮释放的超大血管性血友病因子（UL-vWF）。正常情况下，该酶将过长的UL-vWF切断，防止其过度黏连血小板，从而维持血流畅通。而在cTTP患者中，基因突变导致该酶活性低于10%，UL-vWF无法被及时降解而在血液中堆积。

 

这些未被处理的UL-vWF具有极强的血小板黏附能力，极易捕获循环中的血小板，在微血管中形成血小板血栓。这一过程大量消耗血小板，引发出血倾向及微血管病性溶血，并导致器官缺血。

 

单纯的酶缺乏常呈隐匿状态，当遭遇感染、妊娠等应激时，内皮大量释放vWF，残存的酶活性被彻底耗尽，随即诱发急性危象。

 

此外，突变位点决定病情轻重：位于金属蛋白酶（MP）域的突变（如c.2185C>T）多破坏酶活性中心，常致新生儿期早发重症；而位于CUB/Spacer域的突变（如p.R1060W）则主要影响蛋白分泌与稳定性，残留酶活性较高，多表现为成年后迟发轻症，常在妊娠等应激状态下首次发病。

 

图源：Immune thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis and novel therapies: a narrative review 

注：图中展示ADAMTS13缺乏导致的微血栓形成机制（以iTTP为例）；cTTP由ADAMTS13基因突变引起，与iTTP共享相同的下游病理通路

 

临床常用小鼠模型

 

目前研究主要常用以下几种小鼠：

 

ADAMTS13全身敲除小鼠：完全敲除Adamts13基因，基础状态下多不自发急性TTP，需二次打击诱发，可模拟cTTP病理基础。用于研究UL-vWF致栓机制，以及重组ADAMTS13酶替代疗法、抗栓药物的临床前药效与安全性评价。

 

ADAMTS13条件敲除小鼠：通过Pf4‑Cre或Tie2‑Cre等实现巨核/血小板或内皮特异性敲除，用于解析不同细胞来源ADAMTS13在生理稳态、微血栓调控及TTP发病中的功能差异。

 

ADAMTS13截短/错义突变小鼠：通过同源重组引入CUB/Spacer域缺失或错义突变，可模拟人cTTP中CUB/Spacer域突变相关的轻型、迟发或应激依赖性病例，用于结构域功能与温和表型机制研究。

 

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参考资料：

[1]Liu S, Zheng XL. Immune thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis and novel therapies: a narrative review. Ann Blood. 2023 Sep 30;8:26. doi: 10.21037/aob-22-29. Epub 2023 Jan 6. PMID: 39100389; PMCID: PMC11296612.

[2]Assiri M, AlMalki A, AlHunif B, AlMofareh M. Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Rare Cause of Recurrent Thrombocytopenia and Anemia. Cureus. 2023 Sep 10;15(9):e44988. doi: 10.7759/cureus.44988. PMID: 37822445; PMCID: PMC10564377.

[3]Zander CB, Cao W, Zheng XL. ADAMTS13 and von Willebrand factor interactions. Curr Opin Hematol. 2015 Sep;22(5):452-9. doi: 10.1097/MOH.0000000000000169. PMID: 26186678; PMCID: PMC4824554.

 

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