什么是异戊酸血症？

 

异戊酸血症（Isovaleric Acidemia, IVA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性有机酸代谢病。它主要是由编码异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）的基因发生突变，导致亮氨酸分解代谢受阻，体内异戊酸等毒性物质大量蓄积。

 

患者常在新生儿期突发喂养困难、呕吐、嗜睡及代谢性酸中毒，身体散发出特殊的汗脚味，极易引发脑损伤甚至危及生命，在我国平均发病率约为1/160,000。

 

发病机制

 

异戊酸血症（IVA）由 IVD基因突变引起，导致亮氨酸分解代谢中的关键酶——异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）功能丧失。

 

亮氨酸经转氨及脱羧生成异戊酰辅酶A。正常情况下，IVD 催化其氧化为 3-甲基巴豆酰辅酶A，后者进一步分解为乙酰乙酸与乙酰辅酶A，汇入能量代谢途径。

 

当 IVD 缺陷时，代谢流阻滞于异戊酰辅酶A阶段，使其大量蓄积，并经由旁路代谢生成羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸等毒性产物—— IVA 的特征性生化标志物，在血液及尿液中明显升高，可直接诱发代谢性酸中毒、脑损伤等多系统损害。

 

持续蓄积的异戊酰辅酶A及其衍生物还可干扰线粒体功能（如琥珀酰辅酶A连接酶）、影响三羧酸循环，并可能抑制尿素循环关键酶（如 N乙酰谷氨酸合成酶），由此导致能量生成障碍、高氨血症及多脏器损伤。
 

 

图源Isovaleric Acidemia: New Aspects of Genetic and Phenotypic Heterogeneity

 

IVD常见致病突变以c.932C>T（欧美人群）和c.1208A>G（中国高发）最具代表性，其余多为散发的错义、剪接或移码突变（如c.149G>A、IVS剪接位点变异），呈明显的种族异质性。

图源Isovaleric Acidemia: New Aspects of Genetic and Phenotypic Heterogeneity

 

临床常用小鼠模型

 

异戊酸血症（IVA）研究需高度模拟人类病理特征的临床前动物模型作为支撑，目前研究中广泛应用的模型主要有以下两种：

 

IVD⁻/⁻ 小鼠：完全敲除IVD基因，纯合子多在断奶前后因代谢危象死亡，无明显长期存活表型，可用于基因型验证或胚胎期机制研究。

 

IVD条件性敲除小鼠：在特定组织中特异性敲除IVD基因（如肝脏或神经系统），可避开全身性敲除的纯合致死问题，表现为局部代谢物蓄积与器官功能障碍，是用于研究组织特异性致病机制的经典模型。

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开精准的动物模型验证。

 

明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现特定基因位点的精准编辑。跳过传统繁育筛选，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类异戊酸血症小鼠模型，如IVD⁻/⁻ 小鼠、IVD条件性敲除小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

 

参考资料：

[1]Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and phenotypic heterogeneity. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):95-103. doi: 10.1002/ajmg.c.30089. PMID: 16602101; PMCID: PMC2652706.

 

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。
 

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，亦不是提供治疗方案，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。