什么是自身免疫性脑炎？
 

 

自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis，简称AE）是一类由自身免疫反应介导、以中枢神经系统炎症为核心特征的罕见神经免疫病。免疫系统"敌我不分"，产生针对神经元表面或胞内抗原的自身抗体（或伴随T细胞应答），攻击大脑实质，导致精神行为异常、认知下降、癫痫、运动障碍等"脑炎综合征"。

 

AE于2018年5月被纳入中国《第一批罕见病目录》。欧美人群发病率约0.8–1.2/10万·年，患病率约13.7/10万，占非感染性脑炎病因的10%–20%；其中抗NMDAR脑炎最常见，约占AE的40%–80%，青年女性合并卵巢畸胎瘤比例高，儿童与成人均可发病。

 

若能在亚急性期（起病3个月内）识别并开始免疫治疗，多数抗细胞表面抗原型AE（如抗NMDAR、抗LGI1）可获得良好恢复；延误诊断则易遗留认知缺陷、癫痫耐药或复发，是"可治但易误诊"的神经罕见病代表。

 

发病机制

 

AE的核心机制是一条从"免疫耐受崩溃→自身抗体/致敏T细胞生成→突破血脑屏障→靶向神经元抗原→突触与网络功能崩溃"的级联链条。

 

按靶抗原定位分为两大类：

 

抗神经元细胞表面/突触抗原型（如NMDAR、LGI1、GABABR、CASPR2、AMPAR）：抗体本身致病，结合受体后引起受体内吞、密度下降、突触可塑性受损，神经元坏死相对轻，对免疫治疗反应好。

 

抗神经元胞内抗原型（如Hu、Ma2、GAD等高滴度）：多为T细胞介导的细胞毒性应答，常提示副肿瘤背景，神经元损伤重，免疫治疗反应有限。

 

下游效应包括：

 

边缘系统（海马、杏仁核）首当其冲→近事记忆丧失、癫痫发作、精神行为异常；

 

NMDAR内化→兴奋性传导下降、小胶质细胞激活、突触吞噬增加，出现抑郁样行为、认知迟滞、不自主运动；

 

下丘脑/脑干受累→自主神经紊乱（心动过速、泌涎、中枢性低通气、体温失调）；

 

前驱感染（如HSV脑炎）或肿瘤（畸胎瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤）通过"抗原模拟"或异位抗原释放打破耐受，启动自身免疫；

 

部分病例遗留复发倾向（抗NMDAR脑炎复发率约12%–31%），需长程免疫管理。

 

AE常用小鼠模型

 

AE小鼠模型按构建逻辑主要分为抗体被动转移模型、主动免疫模型、感染/人源化联合模型三大类。

 

抗体被动转移模型（Passive transfer）

 

将抗NMDAR脑炎患者脑脊液/血清IgG经脑室泵或尾静脉输注至野生型小鼠。可快速重现NMDAR表面密度下降、海马突触功能受损、记忆障碍与癫痫样放电，直接证明抗体致病性；但难以模拟T细胞浸润、小胶质细胞长期激活及血脑屏障破坏过程，症状持续时间短，适合做机制端点验证。

 

主动免疫模型（Active immunization）

 

用重组GluN1肽段、构象稳定的NMDAR四聚体（GluN1/GluN2B脂质体）或AAV-GluN1 orally/皮下免疫C57BL/6小鼠，诱导内源性抗NMDAR抗体。该类模型可走完"抗体产生→BBB渗漏→海马炎症→行为异常"全病程，并提示深部颈淋巴结是致病B细胞策源地，适合评估激素、IVIg、利妥昔单抗及JAK抑制剂疗效。

 

感染后/人源化PBMC模型

 

鼻内多次接种A组链球菌等模拟感染后AE，显示Th17迁移入脑、BBB破坏与嗅觉环路损伤；

 

将患者PBMC移植至Rag2⁻/⁻Il2rg⁻/⁻等免疫缺陷鼠，可重建人源B/T应答，自发产生抗GluN1抗体并伴IL-1β介导的BBB开放，用于转化医学与靶向IL-1受体拮抗剂等新药测试。

 

明迅生物助力神经免疫病模型

 

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参考资料：

[1]Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9. Epub 2016 Feb 20. PMID: 26906964; PMCID: PMC5066574.

 

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