什么是肺泡蛋白沉积症？

 

肺泡蛋白沉积症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP）是一类以肺泡内表面活性物质异常积聚为特征的罕见疾病，主要包括获得性（自身免疫性）、先天性及继发性三大类。其中，自身免疫性PAP（也称特发性或成人型PAP）最为常见，约占全部病例的90%。其典型临床表现为隐匿性加重的呼吸困难，可伴干咳或少量泡沫痰，影像学常呈现弥漫性“铺路石”样或磨玻璃样改变。流行病学数据显示，该病的发病患病率约为每百万人6.87例。

 

发病机制

 

自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）的发病始于患者体内产生高滴度、中和性的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（anti-GM-CSF）自身抗体。这些抗体与GM-CSF特异性结合，阻断了GM-CSF与其在肺泡巨噬细胞表面受体的正常结合，导致下游JAK-STAT等关键信号通路失效。该信号通路的中断使得肺泡巨噬细胞无法维持其终末分化状态和功能成熟，从而显著削弱了其吞噬和降解肺泡表面活性物质的能力。由于每日产生和清除的动态平衡被打破，表面活性物质（主要是脂蛋白和SP-A、SP-D等）无法被有效清除，最终大量积聚在肺泡腔内，形成一种富含脂质的嗜酸性物质，严重妨碍肺泡的气体交换功能，并破坏了局部的先天免疫防御，导致患者出现进行性呼吸困难和易于继发机会性感染。

 

图源 Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis

 

 

基因治疗

 

基因编辑技术：在某些遗传性PAP患者中，通过修复或替换突变的基因（如SFTPB、SFTPC、ABCA3等），有望恢复肺泡表面活性物质的正常代谢。

 

AAV腺相关病毒载体：利用病毒载体将正常的GM-CSF基因导入患者体内，以增强肺泡巨噬细胞的功能。

 

 

小鼠模型

 

Csf2-KO（GM-CSF基因敲除）小鼠：通过敲除GM-CSF基因，模拟GM-CSF缺乏的病理状态，用于研究肺泡巨噬细胞功能障碍对肺泡表面活性物质代谢的影响。

 

Csf2rb-KO（GM-CSF受体β亚基基因敲除）小鼠：通过敲除GM-CSF受体的β亚基，阻断GM-CSF信号通路，用于研究GM-CSF信号传导障碍在PAP发病中的作用。

 

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类PAP小鼠模型，如Csf2-KO小鼠、Csf2rb-KO小鼠，欢迎各位老师来咨询!

 

参考资料：

[1]汪嘉琦，海 冰，杨 嫄. 肺泡蛋白沉积症诊治研究进展[J]. 中国临床医学, 2022, 29(4): 696-700. WANG J

[2]McCarthy C, Carey BC, Trapnell BC. Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):1016-1035. doi: 10.1164/rccm.202112-2742SO. PMID: 35227171; PMCID: PMC9851473.

[3]Piccoli L, Campo I, Fregni CS, Rodriguez BM, Minola A, Sallusto F, Luisetti M, Corti D, Lanzavecchia A. Neutralization and clearance of GM-CSF by autoantibodies in pulmonary alveolar proteinosis. Nat Commun. 2015 Jun 16;6:7375. doi: 10.1038/ncomms8375. PMID: 26077231; PMCID: PMC4477037.

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