什么是苯丙酮尿症？

 

苯丙酮尿症(Phenylketonuria ，PKU) 是一种常见的单基因遗传病，属于常染色体隐性遗传。它是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致的先天性代谢障碍，使得患者体内苯丙氨酸（Phe）无法正常代谢，从而在血液和器官中积累。PKU患者通常会出现严重的发育迟缓、神经功能缺陷、行为异常、癫痫发作等特征。在中国，PKU的发病率总体约为1/11,000，北方人群的发病率高于南方。

 

 

发病机制

 

苯丙酮尿症（PKU）的根本病因是位于染色体12q23.2的苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因发生致病性突变。PAH是催化苯丙氨酸（Phe）羟基化为酪氨酸的关键酶，该酶活性部分或完全丧失后，苯丙氨酸的主流代谢途径被阻断，导致其在血液中异常蓄积。过高的血苯丙氨酸水平一方面会开启旁路代谢，产生苯丙酮酸等神经毒性产物；另一方面，高浓度的苯丙氨酸会竞争性抑制L-型氨基酸转运体（LAT-1）的功能，阻碍色氨酸、酪氨酸等必需氨基酸进入大脑。这会严重影响神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的合成，干扰髓鞘形成，并引发氧化应激，最终导致进行性且不可逆的神经系统损伤。

 

在中国人群中PAH基因突变以错义突变（134种）和剪接突变（25种）为主，高频突变位点主要集中在外显子6、外显子7和外显子12。其中，位于第7号外显子的错义突变p.R243Q（c.728G>A）是绝对最主要的突变热点，频率高达17.53%。其余常见突变（频率>3%）按顺序依次为：p.EX6-96A>G（c.611A>G）、p.V399V（c.1197A>T）、p.R241C（c.721C>T）、p.R111（c.331C>T）、p.Y356（c.1068C>A）、p.R413P（c.1238G>C）以及IVS4-1G>A（c.442-1G>A）。欧美白种人PKU常见突变位点位于外显子12和内含子12，主要突变为R408W和IVS12+1G>A。

 

 

图源苯丙酮尿症的研究进展

 

 

基因治疗

 

腺相关病毒（AAV）载体治疗：AAV载体可将正常PAH基因导入肝细胞，在细胞核内以附加体形式存在并持续表达PAH蛋白。PTC Therapeutics公司的PTC-AAT项目已进入临床阶段，初步结果显示其能显著降低成年PKU患者的血苯丙氨酸水平，且效果可持续数年。

 

基因编辑疗法：基因编辑技术在错误位点切断DNA，然后通过细胞自身的修复机制和提供的正确模板，将突变序列“改写”为正常序列。此外，还可以将整个正常的PAH基因“插入”到基因组中一个安全的位点（如“安全港”位点），使其能够稳定表达。

 

 

 

小鼠模型

 

PAH^enu2小鼠：PAH基因点突变（c.835T>C，p.F263S），表现出认知功能障碍、活动过度、焦虑样行为以及脑部单胺类神经递质（如5-羟色胺）水平降低等与人类PKU患者相似的神经生物学特征。

 

PAH条件性基因敲除小鼠：肝脏特异性敲除PAH基因，适合研究肝脏特异性恢复PAH表达是否足以治疗PKU。

 

PAH-KO小鼠：使苯丙氨酸羟化酶基因失去功能的小鼠模型，模拟人类苯丙酮尿症的病理特征，表现为血液中苯丙氨酸水平显著升高。

 

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类PKU小鼠模型，如PAH^enu2小鼠、PAH条件性基因敲除小鼠、PAH-KO小鼠等，欢迎各位老师来咨询。

 

参考资料：

[1]王杰, 张少伟, 谢欣茹, 任钊锐, 王加政, 常嘉秀, 曹广祥, 付加芳. 苯丙酮尿症的研究进展[J]. 生物医学, 2023, 13(3): 326-333. DOI: 10.12677/hjbm.2023.133038

[2]李锦，李晶，李娜娜，等. 吉林和辽宁地区 80 例苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析［J］. 解放军医学院学报，2021，42（8）：843-848, 889.

[3]Li N, Jia H, Liu Z, Tao J, Chen S, Li X, Deng Y, Jin X, Song J, Zhang L, Liang Y, Wang W, Zhu J. Molecular characterisation of phenylketonuria in a Chinese mainland population using next-generation sequencing. Sci Rep. 2015 Oct 27;5:15769. doi: 10.1038/srep15769. PMID: 26503515; PMCID: PMC4621502.

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