什么是PD-1？

 

PD-1（Programmed Death-1，程序性死亡受体1）是T细胞表面的一种蛋白。肿瘤细胞表面高表达PD-L1时，PD-L1 与 PD-1结合，向T细胞传递“停止杀伤”的信号，肿瘤借此逃避免疫攻击。PD-1靶点主要是抑制剂（抗PD-1抗体）阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

 

PD-1靶向药物作用机制

 

PD-1应用于肿瘤免疫治疗的迭代方向主要有两个：一是双特异性抗体（如PD-1/VEGF双抗），二是与ADC、化疗、抗血管药物联用。

 

什么是VEGFA？

 

VEGFA（Vascular Endothelial Growth FactorA，血管内皮生长因子 A）由肿瘤细胞及肿瘤微环境中的其他细胞分泌，与血管内皮细胞上的 VEGFR结合后，促进内皮细胞增殖、新生血管形成。实体瘤长到一定体积后依赖新生血管获取氧气和营养，并借此侵袭和转移。

 

Direct effects of angiogenic factors on various immune cells

 

VEGFA靶向药物作用机制

 

抗VEGF-A药物（如贝伐珠单抗）与VEGF-A结合，阻止其激活受体，从而抑制新生血管形成，并可使部分已有的肿瘤血管退化。

 

此外，血管“正常化”可能改善药物递送和 T 细胞浸润，这也是“抗血管 + 免疫”联用的机制基础。

 

什么是TROP2？

 

TROP2（Trophoblast Cell-Surface Antigen 2，人滋养层细胞表面抗原2）由TACSTD2基因编码，是一种 I 型跨膜糖蛋白，参与钙信号传导等过程。其特点是在多种上皮来源肿瘤中高表达，正常组织表达较低，包括三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌等，且高表达常与预后较差相关。

 

TROP2靶向药物作用机制

 

TROP2 药物的主流成药是ADC（抗体药物偶联物）：

 

抗体端结合肿瘤细胞表面的ROP2 → 内吞进入细胞 → 连接子在细胞内裂解 → 释放拓扑异构酶 I 抑制剂类载荷 → 杀伤肿瘤细胞。

 

不同产品的抗体、连接子、载荷和DAR（每个抗体携带的载荷分子数）不同，因此疗效和毒性谱差别明显。

 

人源化模型最常见的失败不是"没敲进去"，而是插进去不表达：随机插入的转基因靠外源强启动子硬推，组织特异性丢失；原位替换又常常落在表达沉默区。明迅生物的EnhancerPlus分析平台按自有数据预测调控元件位置，配合密码子优化重新设计编辑策略，达到接近内源表达水平。通过TurboMice™技术平台，快速构建多靶点纯合人源化小鼠，欢迎各位老师咨询。

 

参考文献：

[1]Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. J Immunol. 1992;149(12):3881-3885.

[2]Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishi W, Hashimoto-Tane A, Azuma M, Saito T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T-cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. Nat Immunol. 2012;13(2):162-172.

[3]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342.

[4]Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.

[5]Trerotola M, Relli V, Simeone P, Alberti S. TROP2: a tumor-associated calcium signal transducer. Int J Cancer. 2014;134(11):2547-2554.

 

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