什么是IgG4-RD？

 

免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-related disease，简称IgG4-RD）是一种直至2011年才获得国际统一命名的慢性进行性纤维炎症疾病，因其可伪装成肿瘤且累及全身多个器官，已成为风湿免疫与病理领域的焦点。2018年，该病被正式纳入中国《第一批罕见病目录》，好发于50至70岁的男性群体，目前全球流调数据显示其患病率约为0.5-1/10万，但由于临床表现复杂多样，临床漏诊与误诊率居高不下。

 

发病机制

 

IgG4-RD的核心发病机制是一场由T细胞和B细胞共同导演的“免疫叛变”，最终导致不可逆的器官纤维化。在这个过程中，滤泡辅助T细胞（Tfh）和细胞毒性T细胞（CD4-CTL）异常活化，分泌大量的IL-4、IL-10和TGF-β等细胞因子，这些信号分子一方面辅助B细胞转化为产生IgG4的浆细胞，另一方面直接刺激成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。特别是TGF-β的持续释放，构成了纤维化进程的引擎，使得受累器官逐渐硬化甚至丧失功能；与此同时，循环中CD19⁺浆母细胞的寡克隆扩增与疾病活动度密切相关，这也为近年来靶向B细胞的生物制剂治疗提供了坚实的理论依据，揭示了从免疫紊乱到组织损伤的完整链条。

 

Pathogenic role of the B lymphocyte as antigen-presenting cell (APC) and effector cell in the tissue fibrosis of patients with IgG4-related disease.

 

IgG4-RD常用小鼠模型

 

IgG4-RD 小鼠模型按构建思路可分为非人源化（用小鼠 IgG1 作 IgG4 功能同源物）与人源化（表达人 IgG4/Fc）两大类。

 

非人源化模型（以小鼠IgG1为IgG4功能同源物）

 

这类模型的核心逻辑是利用小鼠IgG1在功能上与人类IgG4高度相似的生物学特性——两者均表现为低亲和力结合Fcγ受体、较弱的激活补体能力以及潜在的抗炎/免疫调节效应。研究者通常通过基因编辑（如LatY136F、CD28缺陷、Aire敲除等）或主动免疫手段，诱导小鼠自发性地发生系统性Th2偏移、多克隆B细胞活化及显著的血清IgG1升高。这些模型在模拟IgG4-RD典型的病理特征上具有独特优势，如多器官的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎以及显著的纤维化进程，且无需引入外源人源蛋白，免疫微环境完整，是研究疾病自然史、宿主遗传背景及筛选广谱抗纤维化药物的首选平台。

 

人源化模型（表达人IgG4/Fc）

 

此类模型旨在克服种属差异，直接在小鼠体内重构含有人类IgG4成分的免疫系统。主要通过将患者来源的免疫细胞（PBMC）、造血干细胞（CD34+ HSC）或基因修饰的细胞系（如K562、EBV-B细胞）移植到免疫缺陷小鼠（如NSG系列）中实现。这类模型能够直观展示人IgG4+浆细胞在特定脏器（如胰腺、唾液腺）的归巢、浸润及生发中心反应，并能动态监测人IgG4的分泌水平。它们特别适用于解析人IgG4分子的Fc段在介导免疫抑制/调节中的具体机制、验证针对人IgG4或特定Fcγ受体的治疗性抗体，以及在更接近人类生理环境的条件下研究CTL与IgG4的协同致病作用。

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开精准的动物模型验证。

 

明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现特定基因位点的精准编辑。跳过传统繁育筛选，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类IgG4-RD小鼠模型，如LatY136F小鼠、Aire敲除小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

 

参考资料：

[1]Hsieh SC, Shen CY, Liao HT, Chen MH, Wu CH, Li KJ, Lu CS, Kuo YM, Tsai HC, Tsai CY, Yu CL. The Cellular and Molecular Bases of Allergy, Inflammation and Tissue Fibrosis in Patients with IgG4-related Disease. Int J Mol Sci. 2020 Jul 18;21(14):5082. doi: 10.3390/ijms21145082. PMID: 32708432; PMCID: PMC7404109.

[2]Yamada K, Zuka M, Ito K, Mizuguchi K, Kakuchi Y, Onoe T, Suzuki Y, Yamagishi M, Izui S, Malissen M, Malissen B, Kawano M. LatY136F knock-in mouse model for human IgG4-related disease. PLoS One. 2018 Jun 14;13(6):e0198417. doi: 10.1371/journal.pone.0198417. PMID: 29902238; PMCID: PMC6002065.

[3]Umehara H, Okazaki K, Kawa S, Takahashi H, Goto H, Matsui S, Ishizaka N, Akamizu T, Sato Y, Kawano M; Research Program for Intractable Disease by the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan.. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD. Mod Rheumatol. 2021 May;31(3):529-533. doi: 10.1080/14397595.2020.1859710. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33274670.

 

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