在创新药研发这条“九死一生”的赛道上，临床前实验是筛选候选药物的第一道关卡。但传统的小鼠模型，往往因为物种差异，导致“小鼠有效，人体无效”。
 

为了解决这个问题，科学家给小鼠做了“升级”——人源化小鼠应运而生。它们是目前肿瘤免疫、自身免疫病、感染性疾病等领域不可或缺的临床前模型。

 

其中，免疫人源化小鼠和基因人源化小鼠是最主流的两大流派。它们有什么区别？又该如何选择？今天一文讲透。

 

什么是“人源化小鼠”？

 

简单来说，就是利用基因编辑技术或细胞移植技术，把人类的基因、细胞或组织“搬”到免疫缺陷小鼠体内，让小鼠在一定程度上模拟人的生理和病理状态。

 

这样做的目的只有一个：让临床前数据更贴近人体真实反应，提高新药研发的成功率。

 

免疫人源化小鼠：重建“人体免疫系统”

 

 

免疫人源化小鼠是通过移植人类造血干细胞、免疫细胞或组织，使小鼠体内重建人类免疫系统的一类基因工程动物模型。它能模拟人类免疫细胞的发育、分化及功能，克服普通小鼠与人类免疫系统的物种差异，广泛用于肿瘤免疫治疗（如PD-1抗体、CAR-T）、自身免疫病、感染性疾病及疫苗研发的临床前评价，是连接基础研究与临床试验的关键“替身”模型，其中PBMC人源化小鼠、HSC人源化小鼠（如NSG小鼠移植人CD34+细胞）是两类主流构建策略。

 

基因人源化小鼠：精准替换“人类基因”

 

 

基因人源化小鼠是通过同源重组等基因编辑技术，将小鼠的对应基因替换为人源基因（如人源化PD-1、IL-6），或插入人源基因序列并保留其生理调控元件，使小鼠在特定靶点/通路上“模拟人类基因型”的改造模型。它解决了普通小鼠与人靶点同源性低导致的药物结合失效问题，是抗体药、小分子靶向药及基因治疗临床前评价的核心工具，常与免疫人源化策略联用（如人源化PD-1/IL-15小鼠），可同时模拟人类靶点特征与免疫微环境，大幅提升临床转化预测准确性。

 

人源化小鼠如何选？

 

免疫人源化小鼠是“借来的人体免疫”，专为CAR-T等细胞疗法和深层机制研究而生；基因人源化小鼠则是“精准的基因替身”，凭借稳定的遗传背景成为抗体药物与靶点验证的首选。两者虽路径不同，却互为补充，共同作为新药研发的“试金石”，最大程度地架起临床前实验与临床应用之间的桥梁，助力创新药研发少走弯路、提高成功率。

 

参考资料：

[1]Allen TM, Brehm MA, Shultz LD, et al. Humanized immune system mouse models: progress, challenges and opportunities. Nat Immunol. 2019;20(7):770-774.

[2]Mhaidly R, Verhoeyen E. Humanized mice are precious tools for preclinical evaluation of CAR T and CAR NK cell therapies. Cancers. 2020;12(7):1915.

[3]Shultz LD, et al. Humanized mouse models of immunological diseases and precision medicine. Mamm Genome. 2019;30:123-142.

 

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