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2025.09.25.
糖原累积病（Glycogen Storage Disease ,GSD）
糖原累积病（Glycogen Storage Disease ,GSD）是一种常染色体隐性遗传的罕见代谢病，因糖原合成或分解酶缺陷导致糖原在肝、肌等器官异常堆积。已知至少19种亚型，其中I型（GSD Type l，肝型）与II型（GSD Type II，庞贝病）最常见，合计约占GSD病例的40%。GSD I型发病率约为1/100,000～1/20,000，GSD II型约为1/100,000～1/14,000，不同亚型略有差异。
GSD I型分为Ia和Ib两个亚型：
1）Ia型（占I型80%）：葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）缺陷，形成GSDⅠa典型的“一低三大”——低血糖、肝大、高乳酸、高尿酸、高甘油三酯。
2）Ib型（占I型20%）： G6P转运体（SLC37A4）缺陷，同Ⅰa型表现＋粒细胞减少/反复感染。
Ⅱ型（庞贝病）：占 GSD的 15%，溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺陷，糖原沉积全身肌肉，婴儿型心肌肥厚、呼吸衰竭，晚发型肌无力。根据发病年龄及主要受累器官分为婴儿型庞贝病（IOPD）和晚发型庞贝病（LOPD）
GSD Ia型：由于G6PC基因突变导致葡萄糖-6-磷酸酶-α缺陷，葡萄糖-6-磷酸（G6P）无法在内质网腔水解为游离葡萄糖，糖原分解与糖异生通路中断，肝细胞内G6P堆积，糖酵解增强，乳酸酸中毒；磷酸戊糖旁路活跃，尿酸生成增多；乙酰辅酶A增加，高脂血症，从而形成GSD Ia典型的“一低三大”。 我国最常见突变是 c.648G>T(57％) 和 c.248G>A(14％)。
GSD Ib型：由于 SLC37A4 基因突变致葡萄糖-6-磷酸转运体（G6pt）缺陷，G6P不能自胞质转入内质网腔供G6Pase水解，产生与Ia型相同的代谢异常；同时粒细胞内质网抗氧化保护丧失，中性粒细胞凋亡增加、功能障碍。我国最常见的突变是 c.572C>T和 c.446G>A。
GSDⅡ型（庞贝病）：致病基因 GAA 位于 17q25.3，含 20 个外显子，其基因突变致溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶活性降低，糖原无法在被溶酶体降解而在骨骼肌、心肌和平滑肌溶酶体内大量堆积，形成“糖原泡沫”，肌细胞空泡变性、自噬-线粒体功能障碍，最终细胞破坏。
二、基因治疗
重组腺相关病毒载体（rAAV）：GSD-Ia 型，其中由 Ultragenyx 公司开发的 DTX401 疗法，单次静脉给予 AAV8-hG6PC（DTX401），将 G6PC cDNA 高效递送至肝细胞并在天然启动子下持续表达，恢复 G6Pase-α 活性，重建肝糖输出，Ⅲ期临床已证实可减少日间玉米淀粉用量并改善代谢指标。
体细胞基因治疗：GSD Ib型，采用重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）作为载体，将表达人类G6PT蛋白的基因序列靶向递送至肝细胞核内。这些外源基因以游离形式存在，不整合入宿主基因组，不改变肝细胞原有遗传物质，具有较高的安全性。
AAV介导的基因递送：GSD-II 型，系统性 AAV9-或 AAV8-介导的 GAA 基因递送（肌肉-或肝脏-特异性双启动子），使心肌、骨骼肌及中枢神经系统持续分泌酸性 α-葡萄糖苷酶，清除溶酶体糖原；婴儿型与晚发型均已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
三、小鼠模型
三、小鼠模型
（一）GSD Ia 型
1、G6pc−/−小鼠：断奶前死亡率高；肝/肾糖原与脂质大量沉积，乳酸显著升高。
2、Alb Cre G6pc flox/flox 小鼠：自发形成肝腺瘤/癌，用于长期毒性及肿瘤机制。仅肝缺失 G6Pase-α，空腹低血糖轻，无需持续补糖，肾代谢指标基本正常。
3、G6pc-R83C 点突变小鼠：模拟人类常见致病突变，血糖稳态受损，肝 G6Pase-α 活性缺乏。
（二）GSD Ib 型
1、G6pt −/−小鼠：与 Ia 型相似的低血糖、高乳酸、高脂血症，出现中性粒细胞减少、肠道炎症，肾纤维化发生更早且更重。
2、SLC37A4 突变小鼠：糖原代谢受损。
（三）GSD II型
1、GAA −/−小鼠：全身性 GAA 酶活性缺乏，心肌与骨骼肌溶酶体糖原堆积，左心室肥厚、膈肌无力。
2、GAA/GYS1 双敲小鼠：肌肉中糖原合成被消除，显著减轻糖原累积和心脏肥大。
3、GAA p.R484Q 小鼠：6 月龄起渐进性肌无力、呼吸功能下降，模拟人类晚发型庞贝病，适合长期疗效观察。
四、助力基因治疗
四、助力基因治疗
基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。
明迅生物可根据客户需求定制各类GSD(Type l、ll)小鼠模型，如G6pc−/−小鼠、Alb Cre G6pc flox/flox 小鼠、G6pc-R83C 点突变小鼠、G6pt −/−小鼠、SLC37A4 突变小鼠、GAA −/−小鼠、GAA/GYS1 双敲小鼠、GAA p.R484Q 小鼠等，欢迎各位老师来咨询！
参考资料：
[1]姜静婧，马明圣.糖原贮积病|b型研究现状及治疗进展[J].罕见病研究,2024,3(4):522-526.di:10.12376/i.issn.2097-0501.2024.04.016.[2]Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type I and G6Pase-β deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):676-88. doi: 10.1038/nrendo.2010.189. Epub 2010 Oct 26. PMID: 20975743; PMCID: PMC4178929.[3]Dan L, Song X, Yu H. A case of glycogen storage disease type Ⅰa with gout as the first manifestation. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2023 Apr 25;52(2):230-236. English, Chinese. doi: 10.3724/zdxbyxb-2022-0530. PMID: 37283108; PMCID: PMC10409914.[4]Raben N, Nagaraju K, Lee E, Kessler P, Byrne B, Lee L, LaMarca M, King C, Ward J, Sauer B, Plotz P. Targeted disruption of the acid alpha-glucosidase gene in mice causes an illness with critical features of both infantile and adult human glycogen storage disease type II. J Biol Chem. 1998 Jul 24;273(30):19086-92. doi: 10.1074/jbc.273.30.19086. PMID: 9668092.[5]Weinstein DA, Derks TG, Rodriguez-Buritica DF, Ahmad A, Couce ML, Mitchell JJ, Riba-Wolman R, Mount M, Sallago JB, Ross KM, van der Klauw MM, de Boer F, van der Schaaf C, Saavedra H, Martínez-Olmos M, Atanga E, Hosseini A, Mitragotri D, Crombez E. Safety and Efficacy of DTX401, an AAV8-Mediated Liver-Directed Gene Therapy, in Adults With Glycogen Storage Disease Type I a (GSDIa). J Inherit Metab Dis. 2025 Mar;48(2):e70014. doi: 10.1002/jimd.70014. PMID: 40064185; PMCID: PMC11893205.[6]Xie Y, Hu B, Gao Y, Tang Y, Chen G, Shen J, Jiang Z, Jiang H, Han J, Yan J, Jin L. Yap signalling regulates ductular reactions in mice with CRISPR/Cas9-induced glycogen storage disease type Ia. Anim Cells Syst (Seoul). 2022 Nov 7;26(6):300-309. doi: 10.1080/19768354.2022.2139755. PMID: 36605584; PMCID: PMC9809376.[7]Arnaoutova I, Aratyn-Schaus Y, Zhang L, Packer MS, Chen HD, Lee C, Gautam S, Gregoire FM, Leboeuf D, Boule S, Fernandez TP, Huang V, Cheng LI, Lung G, Bannister B, Decker J, Leete T, Shuang LS, Bock C, Kothiyal P, Grayson P, Mok KW, Quinn JJ, Young L, Barrera L, Ciaramella G, Mansfield BC, Chou JY. Base-editing corrects metabolic abnormalities in a humanized mouse model for glycogen storage disease type-Ia. Nat Commun. 2024 Nov 10;15(1):9729. doi: 10.1038/s41467-024-54108-1. PMID: 39523369; PMCID: PMC11551175.
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