通过基因编辑使 C57BL/6N 小鼠 Apoe 基因完整编码区删除，构建 APOE-KO 小鼠。该模型中，鼠源 ApoE 蛋白终止表达，可形成稳定的脂蛋白代谢异常及动脉粥样硬化易感表型。

动脉粥样硬化性心血管疾病是由脂质沉积、血管壁炎症和纤维增殖等过程共同驱动的慢性疾病。遗传学、流行病学及随机临床试验的综合证据表明，循环中低密度脂蛋白及其他载脂蛋白B相关脂蛋白的累积暴露与动脉粥样硬化性心血管事件存在明确的因果关系[1]。目前临床主要采用他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂及其他降脂药物控制疾病风险，但部分患者仍存在血脂控制不足、残余心血管风险、个体治疗响应差异和长期用药负担。近年来，相关药物研发已由传统降脂小分子逐步拓展至单克隆抗体、核酸药物以及针对血管炎症和斑块稳定性的候选疗法。因此，需要具有稳定高脂血症、可重复斑块形成过程和明确病理评价指标的临床前体内模型。

APOE基因编码载脂蛋白E，是一种参与脂蛋白转运和胆固醇稳态调控的分泌型载脂蛋白。循环中的ApoE主要由肝脏合成，同时也可由巨噬细胞、星形胶质细胞及其他组织细胞表达。ApoE分布于乳糜微粒残粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白及部分高密度脂蛋白颗粒表面，可作为低密度脂蛋白受体及相关受体家族的配体，促进富含甘油三酯脂蛋白残粒被肝细胞摄取和清除[2]。除参与循环脂蛋白清除外，巨噬细胞来源的ApoE还与胆固醇外排、泡沫细胞形成及血管壁局部炎症调节有关。因此，ApoE功能缺失可同时扰乱循环残粒脂蛋白清除和动脉壁脂质稳态，促进高胆固醇血症及动脉粥样硬化发生。

经典研究显示，Apoe基因缺失小鼠可在普通饲料条件下出现显著高胆固醇血症，并在主动脉根部、主动脉弓及其他动脉部位形成粥样硬化病变[3,4]。Apoe缺失后，富含胆固醇的乳糜微粒残粒和极低密度脂蛋白残粒清除受阻，循环中残粒脂蛋白持续积聚；这些脂蛋白进入血管内膜后，可被巨噬细胞摄取并促进泡沫细胞形成。随着脂质沉积、单核细胞募集和炎症反应持续发展，病变可由早期脂纹逐渐进展为包含巨噬细胞、平滑肌细胞、胶原及坏死核心的复杂斑块。高脂或西方饮食可进一步加速病变形成，Apoe−/−小鼠还可与其他基因编辑品系组合，用于研究脂质代谢、免疫炎症、氧化应激、内皮功能以及斑块进展和消退机制[5]。需要注意的是，该模型主要反映ApoE完全缺失所致的高脂血症和动脉粥样硬化，不能替代人源APOE2、APOE3或APOE4等位基因敲入模型开展亚型特异性功能研究。

围绕动脉粥样硬化的药物研发已形成多层次干预体系。传统小分子药物主要通过抑制胆固醇合成或肠道胆固醇吸收降低循环致动脉粥样硬化脂蛋白；PCSK9单克隆抗体通过阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体的相互作用，减少受体降解并增强肝脏对低密度脂蛋白的清除，相关临床研究已证实其能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇并减少心血管事件[6]。Inclisiran等siRNA药物则通过RNA干扰抑制肝细胞PCSK9合成，实现较为持久的低密度脂蛋白胆固醇降低[7]。此外，针对脂蛋白生成与清除、胆固醇外排、单核细胞募集、泡沫细胞形成和血管炎症的候选药物，也需要在具有明确斑块表型的动物模型中开展体内验证。

建立APOE-KO小鼠模型，可用于评价降脂小分子、脂蛋白代谢调节剂、抗炎药物、抗氧化药物、核酸药物及其他抗动脉粥样硬化候选疗法。该模型可重点支持血浆总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和残粒脂蛋白水平，以及主动脉整体斑块面积、主动脉根部病变面积、斑块巨噬细胞浸润、胶原含量和坏死核心等指标的评价。对于仅识别人源蛋白或人源核酸序列的抗体及核酸药物，可在APOE-KO背景上进一步叠加相应靶点人源化改造。该模型可用于体内药效评价、候选药物筛选、作用机制研究、剂量优化、饮食干预研究、联合用药评价和临床前转化研究，为高脂血症及动脉粥样硬化药物开发提供稳定、可重复的体内评价平台。